Ders

Travmaya immün yanıt

DAMP ve PRR, sitokinler, interferonlar, eikozanoidler

Özet

Travmaya immün cevap iki grup molekülle başlar: mikroptan gelen PAMP ve hastanın kendi dokusundan salınan DAMP (alarmin); ağır yaralanmaların %30 kadarında bu cevap abartılıdır, sistemik inflamasyon ve çoklu organ yetmezliğine gider. Cevabın iki fazı vardır: proinflamatuvar faz ve antiinflamatuvar ya da «karşıt düzenleyici» faz. En önemli DAMP olan HMGB1 30 dakika içinde nekrotik hücreden pasif, uyarılmış immün hücreden aktif olarak salınır, apoptotik hücreden salınmaz; TLR2, TLR4, TLR9, RAGE ve CD24 üzerinden etki eder ve sepsiste yüksekliği artmış mortalite demektir. Mitokondriyal DNA TLR9'u uyarır, matriksteki biglikan TLR2 ve TLR4 üzerinden TNF-α ve IL-1 salınımını artırır. Kalıp tanıma reseptörleri (PRR) beş ailedir: TLR (insanda 10 tane, ilk tanımlanan ve LPS'yi tanıyan TLR4), NLR (inflamazomda kaspaz 1 ile IL-1β ve IL-18'i serbestleyen NLRP3), C tip lektin (mantar), RIG-1 benzeri ve AIM2 (sitoplazmik çift sarmallı DNA). TRIF kullanan TLR3 dışındaki tüm TLR'ler MyD88 ile sinyal verir ve NF-κB ya da IRF-3'e ulaşır. Kısa pentraksin CRP karaciğerde IL-6 ile sentezlenir ve 1000 katın üzerinde artar; yüksek PTX3 artmış mortalitedir. NF-κB'yi IκB inhibe eder, MAPK'lar (ERK, p38, JNK) strese yanıtı yönetir. Reaktif oksijen türleri membranı oksitler; ısı şok proteinleri şaperondur ve HSP70 antiinflamatuvardır. Proinflamatuvar sitokinler TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IFN-γ ve PAF; antiinflamatuvarlar IL-4, IL-10, IL-13, IL-1ra, TNF bağlayıcı faktör, PGE2 ve TGF-β'dır. TNF-α ilk ve en güçlü olanıdır: 30 dakika içinde salınır, yarı ömrü 20 dakikadan kısadır, düzeyi yaklaşık 90 dakikada zirve yapar ve 4 saatte bazale döner; kas yıkımının başlıca sorumlusudur (kaşektin) ve IL-1'den farklı olarak koagülasyonu aktive eder, trombosit sayısını artıran ise yalnızca IL-1'dir. TNFR-1 apoptoza, TNFR-2 NF-κB aktivasyonuna götürür. IL-1α sağlıklı hücrede depolanan bir DAMP'tır, IL-1β yalnızca aktive immün hücreden salınır. IL-1, TNF-α ve IL-6 endojen pirojendir. IL-6 60. dakikada saptanır, 4-6. saatte zirve yapar, 10 gün kalır ve yaralanma şiddetiyle orantılıdır. IL-2 T hücre çoğalmasını sağlar; majör yaralanma, AIDS ve transfüzyonda azalır. IL-4 cevabı Th2 ve IgE yönüne çeker; ağır yaralanma cevabı Th1'den Th2'ye kaydırır. IL-8 nötrofil kemoatraktanı ve çoklu organ yetmezliği belirtecidir. IFN-γ tek tip 2 interferondur; eozinofili IL-3, IL-5, GM-CSF ve PAF aktive eder. Eikozanoidler araşidonik asitten fosfolipaz A2 ile oluşur: COX prostaglandin ve tromboksan, LOX lökotrien ve antiinflamatuvar lipoksin yapar. Omega-3 antiinflamatuvar, omega-6 inflamasyonu artırıcıdır.

Bu derste geçen kavramlar

• Proinflamatuvar sitokinler
• Antiinflamatuvar sitokinler
• DAMP (alarmin)
• HMGB1
• Kalıp tanıma reseptörleri (PRR)
• Toll benzeri reseptör 4 (TLR4)
• NLRP3 inflamazomu
• C-reaktif protein (CRP)
• NF-κB yolu
• Isı şok proteinleri (HSP)
• Tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-α)
• İnterlökin-6 (IL-6)
• İnterlökin-1 reseptör antagonisti (IL-1ra)
• İnterferon gama (IFN-γ)
• Eikozanoidler
• Omega-3 yağ asitleri

İçerik